突破!艾滋病有望被治愈?!

导语:CPT31会成为新一代“神药”吗?

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据世界卫生组织2019年艾滋病年报数据统计,全球有3790多万人感染HIV,新进感染患者170多万,HIV相关死亡达80多万例。非洲感染总数最高,达2570多万。其次为东南亚和美国,分别为380万和350万。

Source: UNAIDS/WHO estimates

2013年,为了遏制HIV/AIDS的蔓延趋势,联合国艾滋病规划署(UNAIDS)发布了"90-90-90"战略,旨在完成90%的HIV感染者知晓自身病情,90%的HIV感染者接受治疗,90%的治疗者发生病毒学抑制的目标。据年报统计,这三个目标数值分别已达到:79%、62%和53%。

截至2018年全球各地区"90-90-90"战略实际数值

使用抗病毒药物抑制病毒载量(viral load,VL)处于低水平,是治疗HIV/AIDS的主要思路,通过抗病毒药物控制病毒复制被证实是预防HIV传播的最有效方法之一。联合抗逆转录病毒疗法(cART)极大地改善了获得治疗的艾滋病毒感染者的寿命和生活质量,并减少了接受治疗的病人的艾滋病毒传播。目前,全球感染HIV的患者中有62%感染者正在接受高效联合抗反转录病毒治疗(俗称“鸡尾酒疗法”)。

ART治疗覆盖率

抗病毒治疗有两大特点:一是要联合用药,二是要终身用药。抗病毒治疗可以很好地抑制艾滋病病毒的发展,但还不能彻底根除。目前,抗病毒治疗取得的两大成就一是把艾滋病从绝症变成了慢性病,患者只要坚持用药而且不产生耐药性,就可以健康地生活;二是可以把患者体内的艾滋病病毒降低到很低的水平、 变成“可制可防的慢性病”。此外,在发生了高危性行为之后,艾滋病阻断药用来防止HIV病毒扩散。

阻断药是指暴露后预防病毒感染的药物(Post Exposure Prophylaxis),在72h内正确服用阻断药,艾滋病阻断失败率大概为5/1000左右。这种艾滋病毒阻断的方法挽救了很多人,对HIV病毒的控制起了很大的作用。

尽管cART治疗方法持续改进,但仍然很昂贵,且存在一定的毒副作用,对患者的依从性要求也比较高。HIV-1的高突变率也导致抗逆转录病毒药物的耐药性迅速发展。HIV治疗一直渴望出现一种新的,成本效益高的治疗方案。疫苗是预防和控制传染病最有效的手段,也是终结艾滋病过程中不可或缺的一部分。然而,艾滋病疫苗的研发充满挑战和坎坷,至今仍无有效的艾滋病疫苗问世。

近日,有研究报道,科学家已经研制出一种长效可注射的药物CPT31,可以阻止艾滋病病毒进入细胞。研究者称这种新药可能会为HIV感染患者提供长期保护,且副作用更少。目前,这种药物已经在非人灵长类动物身上进行了测试,结果表明其可能补充或取代目前用于预防或治疗HIV的“鸡尾酒疗法”的药物治疗方案。

Prevention and treatment of SHIVAD8 infection in rhesus macaques by a potent D-peptide HIV entry inhibitor. doi:10.1073/pnas.2009700117/-/DCSupplemental.

在这项研究中,研究者用SHIV/猕猴模型来研究CPT31在治疗和预防方面的疗效。CPT31(胆固醇-PIE12-三聚体)是一种D肽,这种D肽不会在体内降解,也不像传统肽和蛋白质药物会引发免疫反应,其能靶向HIV融合机制的关键部位,即高度保守的gp41 N肽口袋区域,进而抑制其对CD4T的破坏。

研究人员首先测试了CPT31对来自C视频D(艾滋病疫苗合作组织)的118株艾滋病假病毒颗粒的抑制能力,结果显示CPT31对多种病毒株有效。除携带gp41 Q577R抗性突变的菌株外,所有菌株均被有效抑制。使用60种具有初级复制能力的分离株进一步测试,发现96%的分离株可被低浓度CPT31抑制。这表明CPT31具有广谱的抑制HIV-1效果。

CPT31对HIV-1分离株的抑制宽度。

之后,研究人员开始评估CPT31在灵长类动物中阻断病毒感染的能力。对四只恒河猴肌肉注射CPT31后,接种SHIVAD8-EO进行感染。之后连续对恒河猴血浆进行病毒序列检测,发现21周内其均未被病毒感染。对恒河猴进行第二个疗程的CPT31低剂量处理及病毒接种,发现CPT31再次抑制了病毒的感染。在第三次治疗和接种后,从三只恒河猴的血浆中检测到了病毒,通过测序,发现其并不是出现了抗药性变体,而是由于CPT31剂量不足引起的。这些数据表明,CPT31治疗可以有效预防恒河猴中SHIVAD8-EO的病毒感染。

CPT31能够阻止恒河猴获得病毒。

在恒河猴慢性病毒感染治疗模型中,研究人员对恒河猴接种低剂量SHIVAD8-E后进行CPT31单药治疗,发现治疗后短期内其血浆中病毒载量迅速下降,表明CPT31也能够有效地抑制体内病毒的复制。虽然之后出现了病毒反弹,但经血浆中病毒RNA检测,发现是在CPT31治疗期间出现了抗CPT31的病毒变体。此外,研究人员还发现,CPT31单一疗法除了可控制SHIVAD8-EO感染的猕猴中的病毒复制外,还可以预防常规cART治疗停用后的病毒反弹。

CPT31单药治疗慢性shivad8 - eo感染恒河猴

如果首次通过联合抗逆转录病毒治疗抑制SHIVAD8-EO复制,CPT31单药治疗能够控制慢性病毒感染猕猴的病毒血症

总之,目前临床前数据表明,CPT31是一种强有力的候选治疗方案,同时也可作为一种针对多种HIV分离株的联合治疗的组成部分。目前的药效和PK结果表明,CPT31在理想情况下可作为长效注射剂用于对患者进行每月或更少频率的给药。此外,该制剂还可以与其他长效药物搭配使用,如cabotegravir的纳米晶体和/或rilpivirine, ibalizumab,或有前景的抗体和小分子抑制剂的临床开发。为了充分评估CPT31的治疗潜力,最重要的是评估其与其他抗逆转录病毒药物联合使用时的疗效,以确定最佳组合。FDA最近批准了CPT31的研究新药申请,并计划在2020年进行首次人体试验。

“这是一种令人兴奋的新的艾滋病毒治疗方案,无论是预防还是治疗,与其他批准的药物相比,它具有独特的作用机制,”Michael S. Kay医学博士说,他是这项研究的资深作者,也是密歇根大学生物化学教授。他说:“它有很大的潜力,可以帮助耐药性患者,也可以帮助那些能从长效、可注射治疗新方案获益的抗艾滋病鸡尾酒疗法的患者。”

“定于今年晚些时候进行的人体试验将有助于确定CPT31在人体上是否安全有效。”Michael S. Kay博士说,“从人类临床试验到之后FDA批准上市可能需要数年时间。”

来源:梅斯医学综合报道

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